Diversi studi hanno dimostrato l'esistenza di una relazione tra colesterolo LDL e orbitopatia di Graves; due studi trasversali hanno dimostrato un’azione protettiva delle statine sullo sviluppo di orbitopatia di Graves.

L'obiettivo di uno studio è stato quello di valutare l’efficacia dell’aggiunta di una statina ( Atorvastatina ) a uno schema infusionale di glucocorticoidi tra i pazienti con orbitopatia di Graves e ipercolesterolemia.

Lo studio clinico di fase 2, randomizzato, in aperto, è stato effettuato in un singolo Centro ( Ospedale Universitario di Pisa ).
I criteri di inclusione erano la presenza di orbitopatia di Graves attiva di grado moderato-grave e di ipercolesterolemia, definita da valori di colesterolo LDL compresi tra 2.97 e 4.88 mmol/L.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 in due gruppi: un gruppo ricevente Metilprednisolone e Atorvastatina al dosaggio di 20 mg die per 24 settimane ( gruppo ST ) e un gruppo ricevente Metilprednisolone ( gruppo NST ).
Lo schema infusionale di glucocorticoidi era il medesimo per entrambi i gruppi e prevedeva Metilprednisolone al dosaggio di 500 mg, un’infusione a settimana per 6 settimane e a seguire 250 mg un’infusione a settimana per ulteriori 6 settimane.
Gli sperimentatori e i pazienti erano a conoscenza del trattamento ricevuto, ad esclusione degli oftalmologi che erano in cieco.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dall'esito della orbitopatia di Graves, dopo 24 settimane di trattamento.
Sono stati considerati responder i pazienti in cui almeno due dei seguenti criteri venivano raggiunti: 1) riduzione di almeno 2 mm dell’esoftalmo senza incremento superiore ai 2 mm nell’occhio controlaterale; 2) riduzione del punteggio CAS ( Clinical Activity Score ) di almeno 2 punti; 3) riduzione della retrazione palpebrale di almeno 2 mm, senza incrementi di oltre 2 mm nell’occhio controlaterale; 4) scomparsa o miglioramento della diplopia; 5) miglioramento dell’acuità visiva di almeno 0.2 decimi.
Gli endpoint secondari erano: l’esito dell’orbitopatia a 12 settimane di trattamento, modifiche in qualità di vita ( QoL ) e recidiva di obitopatia di Graves a 24 settimane, definita come un peggioramento di almeno 2 degli stessi 5 criteri precedentemente elencati rispetto al controllo della 12 settimana.

Complessivamente, la popolazione includeva 41 pazienti nel gruppo ST e 39 nel gruppo NST.
Nel gruppo ST è stata osservata una riduzione significativa dei valori di colesterolo LDL rispetto al gruppo NST ( differenza media di -0.4 mmol/L; IC 95% da -0.7 a -0.1 ).

La proporzione di pazienti con orbitopatia di Graves responder a 24 settimane è risultata significativamente più elevata nel gruppo ST rispetto al gruppo NST ( 51 vs 28%; AR 0.23; p = 0.015 ).

Riguardo agli endpoint secondari è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa in termini di modifiche di qualità di vita fra il gruppo ST e il gruppo NST a 24 settimane ( differenza media 6.4 punti; IC 95% 0.6–12.1; p = 0.031 ).
Nessuno nel gruppo ST ha presentato una recidiva di orbitopatia di Graves, mentre 6 dei 39 pazienti del gruppo NST ( 15% ) sono andati incontro a una recidiva.
E' stato riscontrato un miglioramento significativo in termini di punteggio CAS ( differenza media -1 punto; IC 95% da -1 a -1; p inferiore a 0.0001 ).

Per determinare se l’effetto dell’Atorvastatina fosse legato all'effetto ipolipemizzante, sono stati confrontati i valori ematici di colesterolo LDL tra i pazienti responder e non-responder nel gruppo ST.
Non sono emerse differenze significative.

L’effetto delle statine potrebbe essere correlato al meccanismo ipolipemizzante.
L’ipercolesterolemia ha azioni proinfiammatorie sistemiche tramite meccanismi di stress ossidativo, rilascio di citochine proinfiamamtorie, alcune delle quali hanno un ruolo nella patogenesi della orbitopatia di Graves e iperespressione del gene TLR4 nei fibroblasti orbitali.
Tuttavia, altri meccanismi potrebbero essere coinvolti.
Infine, vi potrebbero essere delle interazioni farmacologiche con il Metilprednisolone. L’Atorvastatina è metabolizzata e risulta essere un inibitore di CYP3A4; pertanto, la terapia combinata potrebbe incrementare gli effetti dei glucocorticoidi.

Dallo studio è emerso che l’aggiunta di Atorvastatina ai glucocorticoidi per via endovenosa migliora la risposta della orbitopatia di Graves associata a ipercolesterolemia. ( Xagena_2022 )

Cremaschi A & Mantovani G, L'Endocrinologo 2022; 23: 219–220

Xagena_Medicina_2022